En 1934 el RLM decidió emitir una solicitud de una nueva clase de caza bimotor con una autonomía excepcional conocido como Zerstörer (destructor). Debía se capaz de enfrentarse a otros aviones tan bien como pudieran hacerlo los monoplazas, compensando con potencia de fuego su falta de maniobrabilidad. Su cualidad dominante debía ser el alcance para poder escoltar bombarderos en incursiones que llegarían hasta el corazón de los territorios enemigos.
Impulsado por dos de los nuevos motores DB600, el prototipo alcanzaba los 505 Km/h, lo que se consideró una velocidad excelente, pero respondía con dificultad a los controles y tenía un escaso poder de maniobra. El Bf-110B1, el primero equipado con los dos cañones, llegó demasiado tarde para poder ser probado en la Guerra Civil Española, y se vio apartado por la serie C, equipada con el DB601 de inyección directa de combustible y mayor potencia a cualquier altura.
Cuando empezó la Segunda Guerra Mundial, la Luftwaffe disponía de 195 cazas Bf-110C que se comportaron de manera impresionante en la campaña de Polonia, operando básicamente como aviones de apoyo directo, pero aniquilando también cualquier oposicón aérea que encontraban. La historia se repitió en la Blitzkrieg sobre los Paises Bajos y Francia, donde la Luftwaffe empleó 350 ejemplares de estos enormes cazas bimotores.
A finales de la primavera de 1941 la serie E había dado origen a una profusa familia equipada com motores DB601N y, a menudo, un tercer asiento para un oficial de control de radar (Leitoffizier) en las versiones de caza nocturno. La serie F trajo consigo un muy esperado incremento de la potencia motriz con el DB601F de 1350cv, y un blindaje posterior muy mejorado que incluía un grueso parabrisas a prueba de balas.
Se esperaba que ésta sería la última familia del básicamente obsoleto Zerstörer, pero entre 1941 y 1942 dio origen a muchos nuevos subtipos modificados de los que una creciente proporción eran cazas nocturnos. Entre ellos estaba el Bf-110 F5/U1 con dos cañones Mk108 de 30mm en una instalación Schräge Musik oblicua situada en el fuselaje trasero para destruir a los bombarderos nocturnos de la RAF. Igualmente significativo fue el Bf-110 F4a con cañones MG 151 sustituyendo a los antiguos MG FF y con el radar FuG 202 Lichtenstein servido por un nada aerodinámico complejo de antenas llamado Matratze (colchón).
Cuando resultó obvio que el Me-210 era inaceptable, cosa que ocurrió a comienzos de 1942, reanudar la producción a gran escala del 110 pasó a ser la única alternativa. Eso convirtió en una tarea de máxima urgencia el desarrollo de la serie G, iniciado sin entusiasmo en 1941 y equipada con el más potente DB605. De hecho el G estaba destinado a ser construido en mayores cantidades que todas las versiones juntas, y la producción fue triplicada en 1943 y se mantuvo dentro de esas cifras en 1944. Asombrosamente, este avión básicamente anticuado siguió siendo producido hasta marzo de 1945. Hubo numerosos subtipos de la serie G, la mayoría con tres asientos.
Pesádamente cargados, los 110G resultaban lentos y torpes incluso con los DB605, pero seguían siendo efectivos contra los bombarderos aliados. La mejor característica del 110 era que resultaba muy agradable de pilotar incluso cuando transpostaba grandes cargas de armamento y tenía que cargar con el radar de caza nocturna.
